Genómica traslacional

La mayoría de las hemopatías malignas están muy bien caracterizadas desde el punto de vista citogenético y, aunque se conoce con profundidad qué alteraciones cromosómicas ocurren en cada una de ellas y cuál es el valor pronóstico de las mismas, cada vez resulta más evidente que dichas alteraciones no explican totalmente las bases genéticas de estas enfermedades y que son necesarias otras alteraciones genéticas y epigenéticas para la aparición de estas enfermedades. Considerando estos hechos y de manera similar a la línea de investigación desarrollada en mieloma, nuestro grupo de investigación, en colaboración con otros investigadores a nivel nacional, pretende encontrar aquellos polimorfismos genéticos que determinan el riesgo a desarrollar hemopatías malignas, así como determinar la influencia que tiene la interacción de dichas alteraciones genéticas con factores ambientales. Por otra parte, esta línea de investigación pretende además caracterizar el perfil genético asociado a la respuesta a las diferentes terapias utilizadas en primera y sucesivas líneas de tratamiento, así como establecer las consecuencias biológicas que tienen dichas alteraciones mediante ensayos funcionales.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado en el mundo (>1,9 millones de casos nuevos/año) y es la segunda causa de muerte en 2023, con más del 80% de los casos esporádicos, es decir, afectando a individuos carentes de historial familiar. La mayoría de las muertes asociadas al CCR se deben a metástasis hepáticas colorrectales (MHCR) que aparecen hasta en un 30% de los casos, dificultando así el acceso a opciones terapéuticas eficientes distintas a la cirugía o tratamientos ablativos. Aunque en las últimas décadas las estrategias de cirugía primaria para el CCR están cambiando evolutivamente y han mejorado notablemente los resultados de la enfermedad tanto a corto como a largo plazo, alrededor del 50% de los pacientes todavía experimentan una recaída grave de la enfermedad que conduce a períodos cortos de supervivencia general (SG). Por otra parte, resulta importante destacar que el CCR se caracteriza por un marcado grado de heterogeneidad con pacientes que presentan una enfermedad muy estable hasta pacientes con una enfermedad de rápida progresión que están destinados a sucumbir en poco tiempo. Debido a esta gran heterogeneidad, a menudo se requieren varios años de tratamiento, por lo que los costes económicos derivados del cuidado de los pacientes con CCR son más altos que los ocasionados por cualquier otro tipo de cáncer. Actualmente no existen herramientas clínicas que tengan en cuenta la heterogeneidad en el curso clínico del CCR, lo que limita gravemente las oportunidades de intervención y prevención tempranas. En este contexto tan desalentador, urge definir nuevos enfoques que permitan identificar nuevos biomarcadores moleculares para el desarrollo de “scores genéticos/genómicos” de diagnóstico y pronóstico que permita predecir el desarrollo de la enfermedad e implementar nuevas estrategias terapéuticas más individualizadas y factibles económicamente.

El mieloma múltiple (MM) o la leucemia linfática crónica (LLC) son neoplasias hematológicas muy heterogéneas que se desarrollan a partir de estadíos premalignos como la gammopatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o la linfocitosis monoclonal de células B (LMCB). Aunque en los últimos años se ha avanzado notablemente en el conocimiento de la etiopatogenia de estas condiciones pretumorales, aún se desconocen los mecanismos moleculares que subyacen al proceso de transformación tumoral. En el caso de la GMSI, por ejemplo, la hipótesis más aceptada es que pueda deberse al acúmulo de ciertas alteraciones genéticas como son traslocaciones en las regiones variables de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) (11q13, 4p16, 16q23, 21q12, and 6p21), delecciones en el cromosoma 13 y trisomías de los cromosomas 3, 5, 9, 11, 15, 19 y 21, así como una desregulación de la expresión de los genes de las ciclinas D. No obstante, estudios recientes han demostrado que, además de estas alteraciones cromosómicas, la presencia de polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) puede influir en el desarrollo de la enfermedad tumoral, así como en el grado de progresión de la misma. Sobre la base de esta hipótesis, el objetivo principal de nuestro grupo consiste en identificar variaciones genéticas asociadas a GMSI y LMCB que nos puedan ayudar a entender los mecanismos subyacentes a la tumorogénesis.

Las infecciones tienen un papel muy relevante en el manejo de los pacientes con cáncer. Uno de los ejemplos más destacados es la Aspergilosis Invasiva (AI), una infección mortal causada principalmente por hongos del género Aspergillus que con frecuencia coloniza las vías respiratorias y se propaga rápidamente a los vasos sanguíneos y los tejidos en individuos inmunocomprometidos. La incidencia de esta infección se ha incrementado en los últimos años debido al uso de potentes inmunosupresores y fármacos inmunomoduladores y actualmente sigue teniendo una elevada morbimortalidad a nivel mundial sobre todo en pacientes inmunodeprimidos y sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos. A pesar de que durante las últimas décadas se han identificado varios factores de riesgo relacionados con el desarrollo de AI (defectos en la función fagocitaria, el uso de corticoides y antibióticos de amplio espectro, la neutropenia prolongada inducida por quimioterapia, así como la existencia de episodios previos de infección), todavía hoy resulta extraordinariamente difícil prevenir y diagnosticar de forma precoz esta enfermedad infecciosa. Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que pacientes oncohematológicos con la misma patología de base y similares factores de riesgo y condiciones clínicas, presentan muy diferentes grados de susceptibilidad a infecciones fúngicas invasivas como la AI, lo que sugiere la existencia de una predisposición genética a desarrollar este tipo de enfermedades. Este hecho, junto con la dificultad de diagnosticar las enfermedades fúngicas invasivas en sus primeros estadíos, muestra la enorme utilidad que supondría la identificación de biomarcadores genéticos que permitieran predecir qué pacientes son potencialmente susceptibles de contraer la infección ya que nos daría la oportunidad de diseñar una estrategia profiláctica adecuada para cada paciente.

En el contexto de un consorcio internacional, AspBIOmics, nuestro grupo de investigación está desarrollando esta línea de investigación que se basa en el estudio polimorfismos genéticos a gran escala y el desarrollo de ensayos funcionales para la identificación de biomarcadores genéticos que, según nuestra hipótesis de partida, condicionan el grado de susceptibilidad y la respuesta frente a antifúngicos. En dicho consorcio los esfuerzos no sólo van orientados a la búsqueda de biomarcadores genéticos que permitan predecir la susceptibilidad o la respuesta a fármacos sino que además tratamos de evaluar una serie de ensayos para la detección de elementos del hongo Aspergillus (RNA, polisacáridos o proteínas) o del paciente (perfil de citoquinas, quemoquinas, etc…) en una estrategia multiparamétrica que nos esperamos nos permita caracterizar la enfermedad para el posterior desarrollo de reactivos y/o kits comerciales. En la página web de nuestro consorcio (www.aspBIOmics.eu) se puede encontrar información más detallada de la actividad que estamos desarrollando, así como de los grupos científicos que formamos parte de esta iniciativa.